Esta solicitud fue rechazada por el general Bartolomé Mitre, que además exigió explicaciones sobre la concentración de tropas paraguayas en la frontera. Este evento fue el preludio de la devastadora Guerra de la Triple Alianza.

El contexto político-militar de la época en Sudamérica estaba marcado por tensiones y rivalidades entre las naciones de la región. El gobierno paraguayo era aliado de su par blanco de Bernardo Berro en Uruguay, que estaba siendo asediado por los colorados y por sus aliados brasileros en Paysandú, desde 1864, y en menor medida por los argentinos.

Solano López debía tomar una acción clara en auxilio de los orientales, pero la posición tomada por Mitre ponía en serias dificultades, a López y al gobierno uruguayo.

El conflicto que se estaba gestando se materializó con la ocupación de Corrientes por parte de las tropas paraguayas el 13 de abril de 1865. Este acto de agresión llevó a Argentina a formalizar, el 1 de mayo de 1865, una alianza con Brasil y con los colorados uruguayos, que ya habían obtenido el control del país a través de una acción armada encabezada por Venancio Flores, a declarar la guerra a Solano López. El conflicto bélico que siguió fue brutal y prolongado, con enormes pérdidas humanas y materiales en todos los bandos.

Es necesario señalar como datos no menores, que al momento de comenzar la guerra, el Paraguay era el único país de la región que no tenía deuda externa y exportaba tabaco y madera. Es de destacar que fue el primer país sudamericano en tener ferrocarril, fundición de hierro y comunicación por telégrafo. Además tenía astilleros, la educación era obligatoria y tenía una sólida industria textil.

La Guerra de la Triple Alianza fue una de las más devastadoras de la historia sudamericana. Paraguay sufrió enormes pérdidas, con una reducción drástica de su población, de su territorio y la destrucción de su infraestructura. La guerra dejó al país en ruinas económicas y sociales, y su impacto se sintió durante décadas.

La locura criminal de los aliados dejó al Paraguay postrado para siempre. Brasil y Argentina ocuparon los primeros puestos en la economía de la región, pero a un costo humano y material inmenso.